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대부분 약물의 작용은 세포 수준에서 설명되지만, 그 효과는 기관 또는 기관계에서 관찰할 수 있다. 따라서 약물 작용을 정확하게 이해하기 위해서는 세포수준에서 약물과의 반응에서부터, 기관 및 기관계에 미치는 효과까지의 과정을 연결시켜 생각할 수 있어야 한다.

 

베타 차단제(Beta-blockers) 중, Metoprolol라는 약물을 예로 들면 다음과 같다.

Metoprolol is a cardioselective β1-adrenergic blocking agent used for acute myocardial infarction (MI), heart failure, angina pectoris and mild to moderate hypertension

http://www.drugbank.ca/drugs/DB00264

 

Metoprolol약물은 ADRB1 유전자로 부터 만들어지는 β1-adrenergic를 표적으로 하는 약물로, 세포 화학적인 수준에서 반응이 일어나지만, 그 효과는 심박동수 증가의 억제로 기관 및 기관계에서 효과가 나타난다.

 

 

- 세포형질(Cytoplasm)

세포형질은 원형질에서 핵을 제외한 나머지 부분으로, 세포 소기관의 생명현상에 필요한 효소, 영양소, 그리고 전해질 등을 포함하는 반투명 용액이다.

 

 

- 세포막(Cell membrane)

세포막은 세포 외부로부터 세포를 분리시키는 얇은 막이다. 세포의 안팎으로 다른 외부 물질의 이동을 통제하고, 인지질 이중층으로 구성되어 있다. 인지질 이중층 사이에 존재하는 콜레스테롤은 세포막의 안정성을 높여준다. 세포막에 박힌 단백질은 수용체(Receptors), 이온 통로(Channels), 효소(Enzymes) 및 운반단백질(Carrier proteins)이 있고, 이러한 단백질이 약물의 주요 표적이 된다.

 

 

- 단백질(Protein)

구조(Structure): 단백질은 건과 인대를 구성함.

움직임(Movement): 근육 단백질은 근육을 수축시킨다.

전달(Communication): 많은 호르몬은 단백질이다.

방어(Defence): 항체(Antibody)는 단백질이며, 박테리아를 공격하고 파괴하는 역할을 한다.

산소운반(Oxygen transport): 적혈구에 있는 헤모글로빈 역시 단백질이다.

 

대부분의 약물은 바로 이온통로, 효소, 수용체, 운반단백질을 표적으로 하는 것이 대부분이다.

주로 이러한 단백질은 세포 안이나 표면에 존재한다.

 

 

 

 

- 약물의 표적: 단백질 (Protein)

대부분의 약물은 단백질과 결합하여 작용한다. 이러한 단백질 표적은 구체적으로 4가지 종류로 나눌 수 있다.

 

1. 수용체 (Receptors)

2. 이온통로(Ion channels)

3. 효소 (Enzymes)

4. 운반단백질(Carrier proteins)

 

하나의 유전자는 여러개의 단백질을 암호화 하는데, 무려 하나의 유전자가 1000개의 서로 다른 단백질을 만들어내기도 한다.

단백질을 암호화 하는 유전자는 약 21,000개며, 단백질은 250,000 - 1,000,000 개까지 있을것이라고 예측된다.

이러한 단백질들은 정상세포기능에 매우 중요해서, 약물의 표적으로 삼는 것은 굉장히 위험할 수 있다.

따라서 아주 소수의 단백질만이 약물의 적합한 표적으로 이용된다.

 

 

- 조직 특이적 단백질

심장에서만 발견되는 단백질을 표적으로 삼을 수 있다면, 심장에 문제가 있는 환자를 도울 수 있을 것이다.

하지만 어떤 단백질은 조직 특이적으로 발현되지 않을 수 있기 때문에, 다른 조직에서 약물의 표적이 되어 부작용을 초래할 수 있다.

 

 

1. 수용체 (Receptors)

 

신호전달은 신체가 기능을 적절하게 수행하기 위해서 매우 중요한 기능이다. 세포막은 인지질로 구성되어있기 때문에, 대부분의 화학 물질은 세포막을 통과하기 어렵다. 따라서 많은 화학 물질들은 세포막에 있는 수용체 단백질과 결합하게 된다.

 

1-1) 호르몬(Hormones)

선 조직에서 혈류 속으로 분비되는 화학물질이다. 호르몬은 혈류를 따라 순환하다 세포수용체와 결합한다. 예로, 인슐린(Insulin)은 인슐린 수용체에 결합하여 세포가 혈액에서 포도당을 더 많이 섭취하도록 한다.

 

1-2) 신경전달물질(Neurotransmitters)

뉴런(신경세포)의 말단에서 분비되는 화학물질로, 아세틸콜린(Acetylcholine) 등을 예로 들 수 있다. 이것은 운동뉴런에서 분비되어, 아세틸콜린 수용체와 결합하여 세포를 수축시킨다.

 

1-3) 매개체(Mediator)

인접한 수용체와 결합하여 효과를 내며, 히스타민(Histamine) 등을 예로 들 수 있다. 이것은 히스타민 수용체와 결합하여 위 벽세포들에서 염산을 분비하도록 자극한다. 리간드(수용체에 결합하는 항체·호르몬·약제 등의 분자) 물질과 결합하는 역할을 하기도 한다.

 

약물은 수용체와 결합할 수 있는데, 그 이유는 바로 약물의 분자구조가 리간드와 비슷하기 때문이다. 따라서 약물은 수용체를 표적으로 하여 효과를 낼 수 있다. 예로, 살부타몰(Salbutamol)은 리간드중 하나인 아드레날린과 모양이 매우 비슷하여, 폐에서 아드레날린 수용체와 결합하여 기관지 확장을 하는 역할을 한다.

 

약물이 수용체와 결합하면 두가지 방식으로 영향을 줄 수 있다.

 

작용제(Agonist, 효현제)

- 약물의 구조가 리간드와 비슷하여, 체내에 자연적으로 존재하는 리간드 수용체에 붙게 되어 리간드의 효과를 냄

 

길항제(Antagonist)

- 수용체를 차단하여 아무런 효과를 보이지 안도록 함. 차단제(Blocker) 라고 불리기도 한다.

 

 

'아형'은 수용체가 리간드와 결합하는 부위의 모양을 뜻한다. 따라서 아형에 따라서 수용체와 결합하는 약물의 효과(Agonist / Antagonist)가 달라질 수 있다. 또한 특정 아형을 표적으로 한 약물이, 뜻하지 않게 다른 아형 수용체에 결합하여 부작용을 일으킬 수도 있다.

 

 

2. 이온 통로 (Ion channels)

 

이온의 이동방식에 따라, 체내에서 발생하는 모든 생리적 과정이 달라질 수 있다.

확산, 삼투, 여과 및 촉진적 확산 등의 수동적인 이온이동 및 ATP를 사용한 운반단백질의 이온의 이동이 있다.

 

전압-조절 이온통로 (Voltage-controlled ion channel)은 세포막 전하 주위의 전기적 활동에 의해 열리고 닫힌다.

뉴런과 심장의 전도조직과 같은 신경충동을 전달하는 세포에서 발견된다.

 

뉴런사이의 접합부에는 수용체와 복합체를 이루고 있는 통로가 많다. 신경전달 물질이 다른 뉴런위에 있는 수용체와 결합하여 이온통로가 열리게 된다.

 

약물은 이러한 이온 통로를 통과하여 속으로 들어가고, 이온이 막의 한쪽에서 다른쪽으로 이동하는 것을 방해함으로써 이온 통로가 차단된다.

 

ex) 리도카인 (lidocaine)

통증자극뿐 아니라 모든 신경자극은 전압-조절 나트륨 이온 통로를 통해 뉴런 속으로 들어가는 나트륨 이온에 의존한다.

리도카인은 나트륨 이온이 뉴런으로 들어가지 못하도록 나트륨 이온 통로를 차단하여 통증뉴런을 따라 신경자극이 전달되는 것을 막는다. 손상부위와 뇌 사이의 전달 체계를 효과적으로 끊어 통증자극의 전달을 막는것이다.

 

 

3. 효소 (Enzymes)

 

일반적인 생화학 반응에는 단백질 효소가 관여하여 촉진된다.

중요한것은 효소는 한 물질을 다른 물질로 변하게 만든다는 것이다.

효소는 한 물질을 다른 물질로 전환하며, 그 물질을 효소의 기질(Substrate)라고 부른다.

 

따라서 약물은 기질과 유사한 모양을 가지게 된다면, 효소의 활성부위를 선점하고 효소-기질 복합체를 만드는 것을 방해한다.

 

 

4. 운반단백질 (Carrier proteins)

 

운반단백질은 ATP를 사용하여 능동적으로 이온을 수송한다.

ATP 에너지는 운반단백질을 열리게 하고, 이온이 막을 통과하면 닫히게 된다.

 

푸로세미드(furosemide)는 네프론의 헨레고리에서 이온운반체를, 란소프라졸(Lansoprazole)는 위 점막의 수소 이온펌프를 억제한다.

 

 

 

 

- 약물 부작용

 

1. 잘못된 표적: 표적이 특이적일수록 더 작은 부작용

2. 약물간의 상호작용: 복합처방에 의해 약물의 일부가 다른 약물과 상호작용 하여 환자에게 추가적인 부작용을 유발

 

 

 

 

* PK/PD

 

Pharmacokinetics, PK: 약동학

- 약물의 흡수, 분포, 생체 내 변화 및 배설을 연구하는 분야

항생제 PK는 혈액,

 

Pharmacodynamics, PD: 약역학

약물의 생리학적 및 생화학적 반용과 그 작용기전, 즉 약물이 일으키는 생체의 반응을 주로 연구하는 분야

 

 

PK는 혈액, 감염부위 등에서 시간에 따른 약물의 농도를, PD는 항생제의 농도와 항균효과를 주로 다룬다.

 

IC: Inhibitory contentration

CCLE, GDSC 데이터베이스에서 대표적으로 사용되는 IC값은 Inhibitory contentration으로 향균력을 측정하는 지표이다.

항암제를 쳤을 때, 얼마나 많은 Cancer cell line 세포가 죽었느냐에 따라서, IC25, IC50, IC75로 나타낸다.

 

EC: Effective concentration

최대 효과를 maximum 값으로 하여, 특정 효과에 도달하기 까지의 농도를 말한다.

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